Unravelling the link between PGC1α and interferon signaling in prostate cancer

Abstract

[EN] Prostate cancer (PCa) is the second most diagnosed cancer among males worldwide. Due to the current molecular markers used in clinic there is an overdiagnosis and patient overtreatment, revealing the need for biomarkers and gene signatures capable of stratifying patients, distinguishing aggressive prostate tumors from the indolent ones. Our laboratory has previously reported a master co-regulator of PCa metabolism capable of exerting a tumor and metastasis suppressive response: the peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 (PGC1α). PGC1α has been shown to prevent tumor growth, metastasis and invasion in PCa, associated with the downregulation of c-MYC. Given the unknown molecular mechanisms driving the biological effects of PGC1α and a recent RNA-sequencing experiment carried out in our laboratory, we hypothesize that the interferon transcriptional program upregulated by PGC1α drives its tumor suppressive activity. Interferons (IFNs) are cytokines greatly studied in cancer due to their ability to directly and/or indirectly modulate tumorigenesis. However, their role on PCa is not completely studied. In this context, we have characterized the PGC1α-driven phosphorylation of STAT1 and the subsequent upregulation of the IFN transcriptional program in (i) PGC1α expressing and (ii) IFN-β treated PCa cells. Lastly, in co-cultures assays, we have approached the study of the anti-proliferative effect of the cell communication between PGC1α expressing and non-expressing PCa cells. Altogether, we consider the present work a first approach to studying the link between IFN pathway and the tumor suppressive properties of PGC1α in PCa cells, offering potential for new therapeutic targets and strategies.

[ES] El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más diagnosticado entre los varones de todo el mundo. Debido a los actuales marcadores moleculares utilizados en la clínica existe un sobrediagnóstico y un sobretratamiento del paciente, lo que revela la necesidad de contar con biomarcadores y firmas génicas capaces de estratificar a los pacientes, distinguiendo los tumores de próstata agresivos de los indolentes. Nuestro laboratorio ha descrito previamente un corregulador maestro del metabolismo del PCa capaz de ejercer una respuesta supresora de tumores y metástasis: el coactivador del receptor gamma activado por proliferación de peroxisomas 1 (PGC1α). Se ha demostrado que el PGC1α previene el crecimiento tumoral, la metástasis y la invasión en el PCa, asociado a la regulación a la baja de c-MYC. Teniendo en cuenta los mecanismos moleculares desconocidos que impulsan los efectos biológicos de PGC1α y un reciente experimento de secuenciación de ARN llevado a cabo en nuestro laboratorio, nuestra hipótesis es que el programa transcripcional del interferón regulado por PGC1α impulsa su actividad supresora de tumores. Los interferones (IFNs) son citoquinas muy estudiadas en el cáncer debido a su capacidad de modular directa y/o indirectamente la tumorigénesis. Sin embargo, su papel en el PCa no está completamente estudiado. En este contexto, hemos caracterizado la fosforilación de STAT1 impulsada por PGC1α y la subsiguiente regulación del programa transcripcional de IFN en (i) células de PCa que expresan PGC1α y (ii) tratadas con IFN-β. Por último, en los ensayos de cocultivo, hemos abordado el estudio del efecto antiproliferativo de la comunicación celular entre las células de PCa que expresan PGC1α y las que no lo hacen. En conjunto, consideramos que el presente trabajo es una primera aproximación al estudio de la relación entre la vía del IFN y las propiedades supresoras de tumores de PGC1α en células de PCa, ofreciendo un potencial para nuevas dianas y estrategias terapéuticas.