Regulación de las GTPasas de la familia Ras y la viabilidad de neuronas dopaminérgicas en respuesta a la señalización purinérgica

Abstract

El ATP es una molécula natural cuya liberación descontrolada puede elevar su concentración extracelular a rango mM y promover la estimulación de receptores purinérgicos. Se sabe que esta estimulación tiene efectos citotóxicos sobre las neuronas dopaminérgicas, aunque se desconocen los eventos moleculares a los que implica. La muerte de estas neuronas está íntimamente relacionada con la Enfermedad de Parkinson, ya que conlleva una disminución de la síntesis de dopamina y consecuente aparición de los síntomas típicos de esta enfermedad. Además de la función citotóxica, el ATP puede a través de los receptores purinérgicos inducir la activación de pequeñas GTPasas. Éstas, funcionan a modo de interruptores moleculares constituyendo un punto de encuentro en las complejas vías que controlan prácticamente la totalidad de procesos celulares, tanto fisiológicos como patológicos.Debido al papel de los receptores purinérgicos en la viabilidad de las neuronas dopaminérgicas, este proyecto se ha centrado en el estudio de los acontecimientos intracelulares que acompañan a la estimulación purinérgica en este tipo de neuronas, centrándose en la señalización y regulación de las pequeñas GTPasas de la superfamilia Ras.Este trabajo revela algunos de los protagonistas de la señalización celular mediada por receptores purinérgicos en neuronas dopaminérgicas, como son las GTPasas Ras y Rap1, el GEF regulador RasGRF, las cinasas PKC, PI3K y ERK1/2, y la tirosina fosfatasa PTPRß. Además, muestra que el calcio internalizado a través de dichos receptores, juega un importante papel como regulador de la actividad de Ras y ERK1/2 y la viabilidad neuronal.El estudio de las bases moleculares de estas neuronas es esencial para comprender los efectos funcionales de distintos estímulos, más aún, considerando la importancia de estas células en el desarrollo de la EP. En este sentido, nuestro trabajo aporta nuevas ideas entorno a dichas respuestas, identificando nuevas moléculas y vías de señalización intracelulares.