Biomarcadores diagnósticos y de deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson

Abstract

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa en la que, como en otras, el proceso fisiopatológico que conduce a la muerte de neuronas está presente desde tiempo antes del diagnóstico. Las manifestaciones clínicas cardinales son temblor, bradicinesia, rigidez y pérdida de reflejos posturales, denominadas síntomas motores. Aun hoy, doscientos años después de la detallada descripción que hizo James Parkinson en "An essay on the shaking palsy", el diagnóstico de la enfermedad se basa en criterios clínicos. Esto hace que, incluso entre expertos, puedan existan errores diagnósticos, dado que otras enfermedades cursan con manifestaciones similares.Por otro lado, además de los síntomas motores, existe otro grupo de manifestaciones clínicas conocidas como "síntomas no motores" que contribuyen de manera sustancial al empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Ente ellas se encuentran las alteraciones del sueño, las alteraciones del sistema nervioso autónomo, los trastornos psiquiátricos o las alteraciones del tracto digestivo. El deterioro cognitivo es una manifestación no motora frecuente en la enfermedad de Parkinson. De hecho, con el curso de la enfermedad, una proporción importante de pacientes termina desarrollando demencia, con consecuencias muy del etéreas sobre el individuo y su entorno. El deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson es un constructo definido para etiquetar a aquellos pacientes que, teniendo déficit cognitivo, no presentan alteraciones de su funcionalidad en el día a día. Aunque se sabe que éste es un factor de riesgo para desarrollar demencia, no todos los pacientes con deterioro cognitivo leve acaban desarrollándola.Por tanto, el disponer de biomarcadores capaces de ayudar en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson o de detectar pacientes con mayor riesgo de desarrollar demencia, es una necesidad crucial aún sin resolver. La investigación de biomarcadores ha de ser paralela al desarrollo de tratamientos neuroprotectores que, según las corrientes de evidencia actuales, sólo serían útiles en las fases más tempranas de la enfermedad. El presente trabajo de Tesis Doctoral se centra en la investigación de biomarcadores, tanto para el diagnóstico como para la detección de pacientes con más riesgo de desarrollar demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El trabajo se ha basado en el estudio exhaustivo desde el punto de vista clínico y neuropsicológico de una cohorte de pacientes con enfermedad de Parkinson sin demencia y una cohorte de controles. La búsqueda de biomarcadores se ha realizado en líquido cefalorraquídeo y sangre (plasma). Como aproximación se han tenido en cuenta tres de los procesos fisiopatológicos implicados en la enfermedad de Parkinson: agregación de proteínas, inflamación, y autofagia. Por ello, se han evaluado en líquido cefalorraquídeo las proteínas que se encuentran en los agregados patológicos cerebrales (ß-amiloide, tau, tau fosforilada y -sinucleína) y diversas citoquinas en líquido cefalorraquídeo y en sangre. Además, se ha medido la actividad de diversos enzimas lisosomales en líquido cefalorraquídeo. Como forma de validar y ampliar parte de nuestros resultados, se ha explorado una base de datos internacional disponible de forma pública del estudio Parkinson's Progression Markers Initiative.Con los resultados de la presente Tesis Doctoral se ha demostrado que la combinación en forma de ratios de los niveles de diversas proteínas en líquido cefalorraquídeo tiene un mayor valor como herramienta diagnóstica para diferenciar pacientes de controles que los niveles de las proteínas por separado. Así, por ejemplo, la ratio formada por tau fosforilada/¿-sinucleína diferencia a pacientes de controles con un área bajo la curva de 0,85. Por otro lado, el factor de necrosis tumoral se ha encontrado elevado en líquido cefalorraquídeo de pacientes, y en conjunción con la ratio anterior presenta unos valores de precisión diagnóstica mejores, por lo que podría servir como biomarcador diagnóstico de la enfermedad. Además, niveles crecientes de interleuquina 6 en plasma se asocian a mayor gravedad de la enfermedad, por lo que podría tener utilidad como biomarcador pronóstico de la misma. En relación al deterioro cognitivo, algunas de las ratios formadas por las proteínas de agregación, presentan correlación con la integridad de algunos dominios cognitivos, como memoria o función visuoespacial, por lo que podrían servir como biomarcador para diferenciar subtipos de deterioro cognitivo leve. Además, explorando la base de datos del estudio Parkinson¿s Progression Markers Initiative, que dispone de datos de seguimiento, se ha comprobado que la elevación de algunas de esas ratios (tau total/ß-amiloide, tau total/¿-sinucleína y tau total/ß-amiloide+-sinucleína) predicen el desarrollo de demencia a los tres años de evolución. Por último, en relación a los enzimas lisosomales, la actividad de la catepsina D, se ha encontrado elevada en pacientes con deterioro cognitivo leve al compararlos con los cognitivamente normales. Por otro lado, la actividad de la ß-hexosaminidasa se asocia con los niveles en líquido cefalorraquídeo de las proteínas de agregación, por lo que la actividad de este enzima podría estar implicada en el depósito de dichas proteínas. Con todo, los resultados de esta tesis sugieren varios candidatos como biomarcadores para el diagnóstico y para la detección de la progresión del deterioro cognitivo. Queda patente a lo largo del trabajo la idea de que, dado que el sustrato fisiopatológico de la enfermedad es complejo y en el intervienen diferentes mecanismos, parece poco probable, que un único biomarcador sea capaz de alcanzar una precisión suficiente. Los resultados encontrados, aportan evidencia sobre la utilidad de diversos biomarcadores que pueden guiar las líneas a seguir en futuros estudios.