| dc.description.abstract | El Siglo XX se han logrado importantes avances en la investigación de esta novedosa área, con el objetivo de trasladar a la clínica nuevas terapias basadas en RNAi. El ARN pequeño de interferencia (siRNA, por sus siglas en inglés) es el principio activo de estos nuevos fármacos y está cuidadosamente diseñado para unirse al mRNA del gen diana. En el citoplasma celular, una serie de proteínas interactúan tras la unión del siRNA con el mRNA, provocando la degradación del transcrito y evitando así la producción de la proteína asociada al mRNA a silenciar. De esta forma, una enfermedad provocada por una mutación genética podría verse claramente mitigada sin necesidad de modificar la secuencia de ADN.No obstante, el potencial de esta nueva terapia se ha visto limitado debido a la naturaleza del siRNA, que dificulta su administración in vivo de forma sistémica. El ARN es un material tremendamente sensible a enzimas nucleasas, ubicadas en todo el organismo, las cuales degradan cualquier ARN exógeno. El siRNA (con una longitud entre 20 y 25 pares de bases) posee un tamaño reducido que se filtra fácilmente en los glomérulos haciendo que su tiempo de circulación sea muy corto. Otra de las barreras que presenta la administración de siRNA es la dificultad para dirigirlo específicamente al tejido diana y su correspondiente internalización celular. El siRNA no es lo suficientemente pequeño para entrar por difusión simple y su carga negativa provoca que sea repelido por componentes de la membrana celular, también de carga negativa. Además, la entrada del siRNA en el citoplasma se realiza mediante la formación de un endosoma, desde el cual tendrá que liberarse para no terminar siendo degradado en el lisosoma. Todas estas barreras hacen imposible la administración por vía intravenosa del siRNA libre y es necesaria su unión a vectores de distinta naturaleza.La nanomedicina y el diseño de nanomateriales para el transporte de fármacos ofrece vías para la introducción sistémica de material genético foráneo. Los nanovectores proporcionan protección al siRNA frente a las nucleasas, evitan su eliminación por la orina y permiten su acumulación en un tejido especifico. Son capaces de traspasar la membrana plasmática y posibiltan al siRNA escapar del endosoma. Sin la ayuda de estos vectores la aplicación del siRNA no sería posible, salvo en ciertos tejidos y órganos que permiten la captación del siRNA de forma libre tras una administración local. Sin embargo, los nanomateriales tienen que cumplir una serie de características para poder ser utilizados como vectores. Principalmente deben tener la capacidad de interaccionar con el material genético y tener la habilidad de encapsularlo. Se han desarrollado distintos tipos de nanomateriales que pueden actuar como vectores, la mayoría de ellos comparten la característica común de que presentan una carga eléctrica positiva que les permite interaccionar con la carga negativa de los fosfatos en el material genético. Entre las distintas estrategias para el desarrollo de nanovectores encontramos, entre otras, el uso de lípidos y polímeros catiónicos, nanopartículas inorgánicas recubiertas de material catiónico, exosomas y moléculas covalentemente unidas al oligonucleótido. La mayoría de las terapias más avanzadas en ensayos clínicos utilizan vectores basados en lípidos que forman liposomas o nanopartículas lipídicas (LNPs) y siRNAs unidos a un trímero de N-acetilgalactosamina (GalNac). Ambos vectores tienen como diana proteínas de la membrana de los hepatocitos, por lo que su administración se ve limitada al hígado | es_ES |
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