Histopatologian oinarritutako tratamendu kirurgikotik proteogenomikak gidatutako doitasunezko kirurgiara

Abstract

SARRERA: Urdaileko minbizia difusoaren (UMD) prebalentziak gora egin du pixkanaka, heste-motarekin berdindu arte. Arazo kliniko eta terapeutiko handiak sortzen ditu, orain arte erabilitako tratamenduei ez baitie ondo erantzuten. Kirurgiaren hedadura, azpimota molekular proteomiko eta genomikoen arabera doitzeak paziente horien pronostikoa ho- betu dezake. MATERIALA ETA METODOAK: Biziraupen-analisia duten atzera begirako bi azterlan deskribatzaile eta analitiko egin dira Gurutzetako Unibertsitate Ospitalean, 2005- 2014 artean diagnostikatutako 1052 urdaileko minbizi kasuren inguruan. Gainera, UMDaren 3 kasuren pieza kirurgikoen kromatografia likido eta masa-espektrometria bidezko azter- keta proteomikoa eta lortutako datuen analisi sistematizatua egin dira. Bestalde, minbizi gastrikoaren tratamenduan ¿% 95eko gastrektomia¿ berrikuntza teknikoaren segurtasuna baloratu da. EMAITZAK: UMDak proportzio handiagoan eragiten die emakumeei eta gaz- teei. Fase aurreratuetan diagnostikatzen da, eta nabarmentzekoak dira erasan gangliona- rraren tasa altua eta peritoneo-bideko barreiadura izateko joera. Pazienteen herenak bai- no gutxiagok irauten du 5 urte bizirik. Gaixotasunaren barreiatzea eta jasotako tratamendu kirurgiko eta kimioterapiko mota dira biziraupen orokorrarekin zuzenean erlazionatu diren faktoreak. Ikerketa proteomikoan, aurkitutako 12.551 produktu genikoetatik 2.197 proteina kuantifikatu dira; horietatik 75 nabarmendu dira, 45 tumore-ehunean, eta 30 ehun osasunt- suan. Detektatutako proteinen ehuneko handi bat zelulaz kanpoko matrizeari dagokio, eta horrek mikroingurune tumoralaren gaineko proteomaren garrantzia islatzen du. Identifika- tutako proteinen funtzio molekularrak, epitelio mesenkima trantsizioan, ziklo zelularrean eta DNAren erreplikazioan parte hartzea dira. Aztertutako kasu bakoitzaren profil pro- teomikoak aurrez deskribatutako UMDaren proteomaren maparekin konparatuta, kasu bakoitzaren azpimota molekularra identifikatu ahal izan da eta klinikarekin bat datorrela egiaztatu. EZTABAIDA: Urdaileko minbiziaren genoma eta proteomaren deskribapenean egin berri diren aurrerapenek helburu klinikoekin aplikatzen hasi behar direnak sailkapen molekular berriak ekarri dituzte. Gaur egun, posible da metodologia proteomikoa aplikat- zea ebakuntza-gelan lortutako eta tumore-bankuetan gordetako tumore-laginen gainean, UMDaren sailkapen molekularra lortu eta bai diagnostiko zein tratamenduari buruzko era- bakiak hartzen laguntzeko. Kirurgia-marjinak hobeto definituz erauzketa lokala gidatzea; linfadenektomia egokiena orientatzea; peritoneo-barreiatzea iragarri eta tratamendu- rik onena aukeratzea; eta diana terapeutiko espezifiko onenak baloratzea dira, besteak beste, metodologia hori UMDaren tratamendu onkologikorako aplikatzearen abantailak. ONDORIOAK: Datu kliniko patologikoekin integratutako sailkapen molekular proteomi- koa lagungarria da UMDaren kirurgia eta tratamendu gehigarria gidatzeko, doitasunezko kirurgiaren testuinguruan.

INTRODUCCION: La prevalencia del carcinoma ga¿strico difuso (CGD) ha aumentado de manera progresiva hasta igualar la incidencia del tipo intestinal. Este tumor plantea problemas clínicos y terapéuticos ya que no responde bien a los tratamientos empleados hasta el momento. La extensión de la cirugía ajustada a los subtipos moleculares proteómicos y genómicos, puede mejorar el pronóstico de estos pacientes. MATERIAL Y METODOS: Se han realizado, dos estudios retrospectivos descriptivos y analíticos con análisis de supervivencia, sobre una población de 1052 casos de cáncer gástrico diagnosticados en el Hospital Universitario Cruces (HUC), entre 2005-2014; además, un estudio proteómico por cromatografía líquida y espectrometría de masas de las piezas quirúrgicas de 3 casos de CGD y un análisis sistematizado de los datos obtenidos. Por otro lado, se ha valorado la seguridad de una innovación técnica de la gastrectomía del 95% en el tratamiento del cáncer gástrico. RESULTADOS: El CGD afecta en mayor proporción a mujeres y a personas jóvenes. Se diagnostica en estadios avanzados y destacan la importante tasa de afectación ganglionar y la tendencia a presentar diseminación peritoneal. Menos de un tercio de los pacientes sobrevive a 5 años. La diseminación de la enfermedad y el tipo de tratamiento quirúrgico y adyuvante recibido, son factores que se han relacionado directamente con la supervivencia general. En el estudio proteómico, se han cuantificado 2197 proteínas, de los 12551 productos génicos encontrados; 75 de ellas mostraron diferencias significativas. 45 fueron reguladas al alza en el tejido tumoral y 30 reguladas al alza en tejido sano. Un porcentaje amplio de las proteínas detectadas pertenecen a la matriz extracelular, lo que refleja la importancia del proteoma del sobre el microambiente tumoral. Son funciones moleculares de las proteínas identificadas, participar en la transición epitelio mesénquima, en el ciclo celular, y en la replicación del ADN. La comparación de los perfiles proteómicos de cada caso analizado con el mapa del proteoma de CGD previamente descrito, ha permitido identificar el subtipo molecular de cada uno de los casos, constatando su coincidencia con la clínica. DISCUSION: Los recientes progresos realizados en la descripción del genoma y proteoma del cáncer gástrico han dado como resultado nuevas clasificaciones moleculares que deben comenzar a aplicarse con objetivos clínicos. Actualmente es factible la aplicación de la metodología proteómica sobre muestras tumorales obtenidas en quirófano y preservadas en bancos de tumores, con el objetivo de obtener una clasificación molecular de CGD, que ayude a tomar decisiones de diagnóstico y terapeuticas. Guiar la resección local mediante una mejor definición de los márgenes quirúrgicos; orientar la linfadenectomía más adecuada; predecir y elegir el mejor tratamiento de la diseminación peritoneal y valorar las mejores dianas terapéuticas específicas, son algunos de las consecuencias de la aplicación de esta metodología para el tratamiento oncológico del CGD. CONCLUSIONES: La clasificación molecular proteómica integrada con los datos clínico patológicos, ayuda a guiar la cirugía y el tratamiento adyuvante del CGD, en el contexto de la cirugía de precisión.

INTRODUCTION: The prevalence of diffuse gastric carcinoma (DGC) has progressively increased to equal the incidence of the intestinal type. This tumor poses clinical and therapeutic problems since it does not respond well to the treatments used so far. The extension of the surgery adjusted to the proteomic and genomic molecular subtypes can improve the prognosis of these patients. MATERIAL AND METHODS: Two descriptive and analytical retrospective studies with survival analysis was carried out on a population of 1052 cases of gastric cancer diagnosed at the Cruces University Hospital between 2005-2014. In addition, a proteomic study by liquid chromatography and mass spectrometry of the surgical specimens from 3 cases of DGC and a systematized analysis of the data was obtained. On the other hand, the safety of “95% gastrectomy” technical innovation in the treatment of gastric cancer has been assessed. RESULTS: DGC is more common in women and young people. It is diagnosed in advanced stages and the significant rate of lymph node involvement and the tendency to present peritoneal dissemination stand out. Less than a third of patients survive to 5 years. The spread of the disease and the type of surgical and adjuvant treatment received are factors that have been directly related to overall survival. In the proteomic study, 2,197 proteins were quantified, of the 12,551 gene products found; 75 of them showed significant differences. 45 were up-regulated in tumor tissue and 30 were up-regulated in healthy tissue. A large percentage of the proteins detected belong to the extracellular matrix, which reflects the importance of the proteome on the tumor microenvironment. The molecular functions of the identified proteins, participate in the mesenchymal epithelial transition (TEM), in the cell cycle, and in DNA replication. Comparison of the proteomic profiles of each case analyzed with the previously described DGC proteome map has made it possible to identify the molecular subtype of each of the cases, confirming its coincidence with the clinical picture. DISCUSSION: Recent progress in the description of the GC genome and proteome has resulted in new molecular classifications that must begin to be applied for clinical purposes. Currently, it is feasible to apply the proteomic methodology on tumor samples obtained in the operating room and preserved in tumor banks, with the aim of obtaining a molecular classification of DGC, which helps to make diagnostic and therapeutic decisions. To guide local resections by better definition of the surgical margins; to orient the most appropriate lymphadenectomy; predicting and choosing the best treatment for peritoneal dissemination and assessing the best specific therapeutic targets are some of the consequences of applying this methodology for the oncological treatment of DGC. CONCLUSIONS: The proteomic molecular classification integrated with the clinical pathological data helps to guide the surgery and the adjuvant treatment of CGD, in the context of precision surgery.