Deciphering the impact of the mitochondrial negative regulator MCJ on host-microbiota interactions in experimental ulcerative colitis

Abstract

La colitis ulcerosa (CU) es un trastorno inflamatorio crónico que afecta al intestino. Aunque la causa es desconocida, es una enfermedad multifactorial que está desencadenada por el sistema inmune, factores medioambientales, variaciones genéticas y comunidad microbiana. En trabajos recientes se ha relacionado la disfunción mitocondrial con la EII. Además, se ha descrito que existe una interacción bidireccional entre las mitocondrias y la microbiota, que parece jugar un papel clave en la enfermedad. Por todo ello, con el fin de reducir la heterogeneidad clínica de los pacientes en este trabajo, hemos utilizado un modelo de ratón deficiente en MCJ (Methylation-controlled J protein), una proteína localizada en la membrana interna de la mitocondria que actúa como un regulador negativo del complejo I de la cadena respiratoria, para estudiar el papel de la disfunción mitocondrial dentro de la CU. La inducción de una colitis aguda en ratones deficientes en MCJ resultó en un fenotipo de enfermedad más grave, como consecuencia de la disfunción mitocondrial y una modificación de la composición microbiana. De hecho, se observó un aumento de la presencia de Ruminococcus gnavus, una especie comúnmente incrementada en la microbiota intestinal de pacientes con EII. Los ratones deficientes en MCJ mostraron en el colon una sobre expresión de Timp3, lo cual condujo a la inhibición de la actividad de TACE que es la enzima encargada de la liberación del Tnf unido a la membrana celular, confirmando los hallazgos descritos previamente en macrófagos derivados de médula ósea. Además, los análisis de expresión génica en pacientes que sufren CU también mostraron niveles reducidos de MCJ y una mayor expresión de TIMP3 en el colon. Nuestros resultados también implican los receptores Fc¿R de los macrófagos intestinales en la patogénesis de la CU y en el fallo a la respuesta a terapias biológicas a causa de la disfunción mitocondrial. Finalmente, la inducción de la colitis crónica demostró que el tejido del colon es capaz de adaptarse de una manera dinámica a los cambios del entorno adaptándose metabólicamente a las nuevas condiciones, desapareciendo el aumento de severidad por la falta de MCJ. En resumen, los datos obtenidos posibilitan el establecimiento de nuevas líneas de investigación para predecir en estadios tempranos la evolución de la enfermedad y la respuesta a la terapia con agentes anti-TNF en pacientes con CU. Por otra parte, este estudio nos ha permitido identificar posibles firmas microbianas en las heces asociadas con la progresión de la enfermedad y la respuesta a terapias, que podrían servir como biomarcadores predictivos, permitiendo la estratificación de los pacientes.