NEDDylation, a versatile mechanism involved in Liver Disease and COVID-19

Abstract

Las modificaciones postraduccionales (MPTs) son un conjunto de modificaciones covalentes y reversibles que sufren las proteínas tras su biosíntesis, considerándose un mecanismo relevante en la diversificación funcional, coordinación de vías de señalización y modulación del proteoma. Recientemente, la atención se ha centrado en el estudio de las MPT similares a la ubiquitina en el desarrollo de diversas patologías para comprender mejor su etiología y proponer nuevas terapias basades en su regulación. Sobre esta base, el presente trabajo se centra en el estudio de NEDD8 (célula precursora neuronal expresada, regulada negativamente durante el desarrollo 8), una proteína de 8 kD que se conjuga covalentemente en los residuos de lisina de sus proteínas diana en un proceso denominado nedilación. Los sustratos más conocidos son las culinas, un grupo de enzimas ligasa de ubiquitina, aunque también se ha descrito substratos diferentes a las culinas modulando su estabilidad, localización y función. Este trabajo muestra que la nedilación está incrementada e involucrada en el desarrollo de varias patologías através de la desregulación del proteoma, particularmente en enfermedades hepáticas como la del hígado graso no alcohólico (EHGNA), el cáncer infantil hepatoblastoma (HB), así como en la hiperactivación del sistema inmunológico como se ve en pacientes graves con infección por coronavirus (COVID-19). Por lo tanto, se propone el tratamiento farmacológico del MLN4924 dirigido a la inhibición de la nedilacion mediante la modulación de NAE1 (enzima 1 activadora de NEDD8), como terapia efectiva para restaurar la homeostasis del proteoma alterado en la enfermedad. El tratamiento con MLN4924 mejora la EHGNA al aumentar la oxidación de ácidos grasos vía la inactivación de la ruta de mTOR disminuyendo la acumulación de lípidos hepáticos; reduce el fenotipo maligno de las células de HB, induciendo la muerte de las células tumorales; y, por último, activa la respuesta inmunosupresora en pacientes graves de COVID-19.