Tratamiento de perforaciones de la membrana timpánica e incontinencia urinaria de esfuerzo mediante ingeniería tisular

Abstract

La ingeniería tisular es un campo interdisciplinar que permite el desarrollo de sustitutos biológicos con fin terapéutico. Su firme objetivo es restaurar y regenerar los tejidos, redefiniendo la forma en la que se abordan las patologías. Para ello se basa en la combinación de las siguientes herramientas: 1) biomateriales, 2) células, 3)moléculas bioactivas y 4) tecnologías de fabricación. La efectividad de los tratamientos se basa en la capacidad para aplicar estas herramientas de manera estratégica y adaptativa a cada patología específica. La presente tesis doctoral explora estrategias que aplican este principio, centrándose en el desarrollo de tratamientos específicos basados en la ingeniería tisular para las perforaciones crónicas de la membrana timpánica y la incontinencia urinaria de esfuerzo.Por un lado, las perforaciones crónicas de la membrana timpánica son una afección frecuente, principalmente originada por traumatismos e infecciones del oído. Aunque en la mayoría de los casos las perforaciones tienden a cerrarse de manera espontánea gracias a la actividad de células madre latentes, la ubicación, tamaño y otros factores pueden dar lugar a la persistencia de la lesión. Actualmente, el enfoque terapéutico convencional implica intervenciones quirúrgicas de reconstrucción, las cuales son altamente invasivas, requieren habilidades quirúrgicas significativas y están asociadas a costos elevados; además, su efectividad no está garantizada en todos los casos. Por ende, en este estudio se ha explorado una alternativa terapéutica basada en el desarrollo de un sustituto biomimético conformado por una película acelular compuesta de materiales naturales. La precisa elección de sus componentes dotó al constructo de las características más apropiadas no solo para servir de soporte estructural, sino para apoyar el proceso regenerativo. En efecto, el sustituto exhibió potencial como tratamiento para las perforaciones crónicas en un modelo animal, logrando el cierre de las perforaciones en un plazo de 10 días de tratamiento y facilitando una restauración integral de la estructura histológica.Por otro lado, la incontinencia urinaria de esfuerzo es una afección con alta prevalencia basada en la disfunción del esfínter urinario debido a diversas razones, como el parto vaginal o el envejecimiento. Los tratamientos actuales van dirigidos contra los síntomas de la enfermedad y no restablecen la función esfinteriana de forma efectiva. Además,las complicaciones asociadas a algunos de los tratamientos están generando cada vez más preocupación en los pacientes y la convicción de que merecen mejores terapias. Esta patología es una diana ideal en terapia celular y medicina regenerativa; sin embargo, los ensayos clínicos de inyección de células han demostrado que las fuentes celulares no siempre son adecuadas para su finalidad. En este contexto, este trabajo tiene como objetivo generar un wrap celularizado como tratamiento para la incontinencia urinaria de esfuerzo. Para ello, basándose en la combinación de células precursoras que favorecen los procesos de regeneración, neuroregeneración yrevascularización del músculo estriado, se han desarrollado biotintas derivadas de tejidos descelularizados y se han optimizado técnicas de fabricación centradas en la bioimpresión 3D. En primer lugar, en la búsqueda de las fuentes celulares, se demostró que el cultivo en suspensión de las células aisladas de músculos de ratón deriva en laformación de esferas con una composición celular heterogénea. Concretamente, se describió la presencia de una población CD56+, que se compone de subpoblaciones con diferentes niveles de potencialidad que permiten, de manera paralela, la diferenciación miogénica y la conservación de la plasticidad celular, lo que podría ser de granutilidad para su aplicación clínica. En segundo lugar, la descelularización de los tejidos resultó en la obtención de biotintas que conservan parcialmente la complejidad composicional de los tejidos nativos. De esta manera se ha demostrado que, en el caso de la biotinta muscular, la composición específica de las tintas derivadas de los tejidos descelularizados proporcionan no solo soporte estructural para las células sino las señales correspondientes paramodular el comportamiento celular, permitiendo tanto la conservación del potencial celular como la diferenciación miogénica.