Identification of novel drivers of cancer malignancy

Abstract

[EN]SRY-box transcription factor 9 (SOX9) is a critical developmental regulator that guides cell-fate decisions and maintenance of stem cells during development and adult homeostasis in a wide range of tissues, including the digestive system. SOX9 also plays a relevant role in tumorigenesis and cancer progression. It facilitates the neoplastic transformation and exerts a pro-oncogenic activity by regulating cancer stem cells (CSCs) in several tumor types, including gastrointestinal cancers such as gastric cancer (GC), pancreatic adenocarcinoma (PDAC), or colorectal cancer, as well as in malignant brain tumors such as glioblastoma (GB). It is also involved in cancer malignancy as it promotes chemoresistance and metastasis. In the clinic, high levels of SOX9 correlates with higher tumor grades and malignancy and defines poor outcome in multiple cancer types including GC, PDAC, colorectal cancer and GB. In this doctoral thesis, we assessed the role and mechanisms of SOX9 in the regulation of differentiated tumor cells in GC, PDAC and GB, and identified novel genes relevant for cancer progression and malignancy using SOX9 as a biomarker.

[ES]El factor de transcripción SOX9 es un regulador de células madre que ejerce un papel muy relevante en el desarrollo embrionario y también en la etapa adulta, en el mantenimiento de la homeostasis de diferentes tejidos, incluyendo el sistema digestivo. Además, SOX9 es también un regulador de las células madre del cáncer y, en consecuencia, ejerce un papel relevante en múltiples tipos de neoplasias malignas, incluyendo cánceres gastrointestinales como el cáncer gástrico (CG), el cáncer colorrectal o el adenocarcinoma pancreático (PDAC), y también en tumores cerebrales como el glioblastoma (GB). En esta tesis doctoral, demostramos que SOX9 promueve la progresión tumoral regulando procesos clave en las células diferenciadas de CG, PDAC y GB, y que ejerce esta actividad a través del eje oncogénico BMI1-p21CIP. Además, partiendo de los genes más correlacionados con SOX9 en muestras de pacientes con CG, identificamos una firma de cuatro genes (DIAPH3, KIF11, TPX2 y ECT2) asociada a un mal pronóstico en CG y múltiples tipos de cáncer. También identificamos funcionalmente la actividad pro-tumoral de DIAPH3 y KIF11 en GC y PDAC, y demostramos la acción antitumoral de agentes inhibidores de los mismos. Por último, ampliamos nuestro estudio al contexto de la homeostasis gástrica y la respuesta a la infección por Helicobacter pylori, el factor de riesgo más importante en CG, hallando que SOX9, KIF11 y DIAPH3 se expresan principalmente en las células progenitoras de las glándulas gástricas, y que se produce una expansión de las células Sox9-positivas en respuesta a H. pylori.