Daptomizinaren eta linezoliden populazio farmakozinetika eta analisi farmakozinetiko/farmakodinamikoa gaixo larrietan dosifikazioa optimizatzeko.

Abstract

En los últimos años el aumento de las resistencias antimicrobianas ha obstaculizado la capacidad de varios antibióticos para combatir las infecciones, lo que ha disminuido la eficacia numerosos tratamientos antibacterianos. Una de las principales acciones para evitar la exacerbación de este problema es la optimización de la dosificación. Esto puede resultar especialmente complicado a la hora de tratar sujetos en los que la farmacocinética (PK) y/o la farmacodinamia (PD) de los fármacos está alterada (p.ej. en los pacientes críticos). El principal objetivo de esta tesis fue desarrollar modelos farmacocinéticos poblacionales para dos antibióticos ampliamente utilizados en el tratamiento de pacientes críticos: daptomicina y linezolid; con el fin de evaluar la adecuación de los regímenes de dosificación mediante análisis PK/PD y simulación Monte Carlo. La PK de daptomicina se ajustó mejor a un modelo mono-compartimental y la de linezolid a un bicompartimental. La eliminación de ambos antibióticos estuvo condicionada por el aclaramiento de creatinina (Clcr) y, cuando los pacientes estaban sometidos a técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR), también por el aclaramiento extracorpóreo (CLEC). El análisis PK/PD confirmó que las dosis estándares de daptomicina no serían suficientes para alcanzar altas probabilidades de éxito de la terapia al tratar infecciones causadas por microorganismos con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) ¿ 1 mg/L en pacientes con Clcr> 60 ml/min, o en sujetos con valores de Clcr más bajos sometidos a TCRR. En estos pacientes, se necesitarían dosis más altas. Para tratar infecciones causadas por microrganismos con CMI ¿ 4 mg/L, incluso una dosis de 840mg/24h sería insuficiente La dosis estándar de linezolid (600mg/12h) no fue capaz de cubrir las infecciones causadas por patógenos con MIC ¿ 2 mg/L. La probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD no mejoró sustancialmente al aumentar la dosis a 600 mg/8h, pero incrementó la probabilidad de alcanzar concentraciones de fármaco relacionadas con toxicidad. La infusión continua puede mejorar los resultados de los pacientes, especialmente en aquellos con función renal conservada.