Computer simulations of intrinsically disordered proteins in the hypoxic response

Abstract

Las proteínas son biopolímeros esenciales en todos los organismos vivos encargadas de un gran número de funciones. Tradicionalmente, el paradigma estructura-función dictaba que todas las proteínas debían encontrarse plegadas ya que solo así serían capaces de ejercer su función. Posteriormente, se ha descubierto un tipo de proteínas llamadas intrínsecamente desordenadas (o IDPs) que no se encuentran plegadas en su estado fisiológico. Debido a su desorden estructural, estas proteínas son capaces de adoptar diferentes configuraciones y unirse a diferentes proteínas. Esto les confiere una gran versatilidad funcional, y en consecuencia están muy presentes en vías de señalización y regulación celular. En esta tesis nos centraremos en el estudio de la unión de dos IDPs, HIF-1¿ y CITED2, a uno de los ocho dominios de la proteína de unión a CREB (CREB binding protein o CBP). Este dominio llamado TAZ1regula la activación del mecanismo de hipoxia en el organismo cuando la cantidad de oxígeno tisular es demasiado baja. En condiciones normales HIF-1 se hidroxila con la presencia de oxígeno y es degradado por el proteasoma, sin embargo cuando no hay oxígeno esta proteína no se puede hidroxilar,acumulándose y uniéndose a TAZ1. Esto provoca la activación de un gran número de genes relacionados con la supervivencia celular. Algunos de estos genes son utilizados por las células tumorales para sobrevivir, ya que al estar alejadas del torrente sanguíneo también tienen problemas similares a las células en condiciones hipóxicas. Por esta razón es que el bloqueo de la interacción de estas dos proteínas seria muy beneficioso.