Characterisation of omic profiles to create risk predictors of patient prognosis to pursue precision medicine in inflammatory bowel disease

Abstract

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno inflamatorio crónico que afecta al tracto digestivo. Los tratamientos actuales se centran en reducir la sintomatología asociada. Sin embargo, las tasas de respuesta y remisión son bajas, y se desconoce los factores que determinan la respuesta a fármacos biológicos en EII. El objetivo de esta tesis fue la caracterización de los factores genéticos y de los cambios en el transcriptoma de pacientes con EII en respuesta al tratamiento con tres biológicos para desarrollar perfiles predictivos. En primer lugar, los análisis de la expresión génica describieron la determinación temprana de los mecanismos de respuesta. Concretamente, los cambios asociados a anti-TNF y vedolizumab son fundamentalmente inflamatorios, mientras que la respuesta a ustekinumab es más tardía. Se demostró el valor de las puntuaciones de inflamación como marcadores de respuesta clínica, y la existencia de rutas metabólicas no inflamatorias específicas de paciente. En segundo lugar, se constató la influencia del tejido como factor de variabilidad en la regulación mediada por micro-RNA (miRNAs). También se identificaron miRNAs cuya expresión cambia significativamente después del tratamiento con anti-TNF, y que podrían utilizarse como potenciales biomarcadores de respuesta, por ejemplo, miR-192 o miR-200. En tercer lugar, revelamos parte del componente genético que regula los niveles de proteínas asociadas a respuesta. Este análisis apunta a 7 proteínas, especialmente la IL-1A y IL-17C con potencial predictivo. Se pudo verificar que la abundancia de estas proteínas decrece con mayor intensidad en el grupo de respondedores en función del genotipo concreto del paciente