GPCR complexes in postmortem human brain of subjects with schizophrenia and autism spectrum disorder: potential novel therapeutic targets

Abstract

La esquizofrenia (SZ) y el trastorno de espectro autista (TEA) son desórdenes del neurodesarrollo que comparten deficiencias en la cognición social junto con similitudes etiológicas, biomoleculares y genéticas, además de comorbilidad. Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) se han encontrado implicados en ambas patologías, aunque con resultados inconsistentes, probablemente, en parte, por el uso de herramientas no selectivas. Con el objetivo de cuantificar la expresión de los GPCR de manera selectiva, en primer lugar, se realizaron Western Blots (WB) de validación de la selectividad y caracterización de la señal de anticuerpos para los receptores D2R, CB1R, mGlu2R, mGlu3R y mGlu5R. Tras ello, se cuantificó la expresión total de estos GPCR con SDS-WB y la de los complejos con Blue Native-WB, tanto en cohortes de sujetos con SZ (n=27, solo D2R y CB1R) como con TEA (n=21, D2R, CB1R, mGlu2R, mGlu3R y mGlu5R) y sus grupos control (n=27 y n=21 respectivamente). No se encontró alterada la expresión total del D2R en SZ ni en TEA, aunque sí se halló un aumento en complejos de D2R en SZ y su reversión por antipsicóticos. La expresión total y oligomérica del CB1R en SZ se encontró disminuida, mientras que en TEA estaba aumentada la expresión total. La expresión total y oligomérica del mGlu2R y la oligomérica del mGlu3R fue encontrada aumentada en TEA, pero no la del mGlu5R. Los resultados glutamatérgicos de SZ no se muestran en esta tesis, ya que se obtuvieron en colaboración con otros miembros del grupo. Estos resultados determinan que, aunque tanto SZ como TEA tengan similitudes, distintos mecanismos neuropatológicos subyacen en cada una, en relación a los GPCRs